一文縱覽:全球干細胞產業(yè)進展及臨床轉化
細胞治療是繼小分子化學藥、大分子蛋白藥后的第三次藥物革命,已在某些疑難雜癥的治療和緩解上嶄露頭角并擔當起越來越重要的作用。干細胞治療是指利用干細胞或干細胞衍生的細胞,以特殊技術移植到體內,促進組織器官再生和機體康復等治療功效,從而達到治療或緩解疾病的目的。
干細胞作為細胞治療的重要組成部分,在器官修復和組織再生中發(fā)揮重要作用,具有廣闊的應用前景。本文將淺談一下全球干細胞產業(yè)進展及臨床轉化。
全球干細胞產業(yè)全概述
提到干細胞產業(yè),常見的說法我國干細胞產業(yè)鏈通常被分為干細胞存儲(上游)、干細胞擴增技術及其藥物研發(fā)(中游)以及干細胞臨床應用(下游)三大主要環(huán)節(jié)組成。
干細胞存儲
目前全球范圍唯一被認可的干細胞治療,是造血干細胞移植。國內方面,自1999年起,衛(wèi)健委出臺了一系列關于臍帶血造血干細胞庫的政策法規(guī),包括2001年5月20日發(fā)布的《關于下發(fā)臍帶血造血干細胞庫設置規(guī)劃的通知》。這項政策屢被詬病,最大的問題是現(xiàn)在實行“一省一庫”管理在區(qū)域上無法覆蓋到我國多數(shù)居民,存量上無法滿足造血干細胞移植需求,且標準不統(tǒng)一,質量難以保證。如果說臍帶血干細胞庫是“國家隊”,那還有一些干細胞資源存儲庫就屬于“民間隊”。包括以存儲臍帶來源的干細胞和胎盤來源的干細胞為主的新生兒干細胞存儲庫、以外周血免疫細胞為的成人免疫細胞庫。此外,還有脂肪干細胞存儲庫,牙髓干細胞庫、尿液干細胞庫、宮血干細胞庫等。
干細胞藥物開發(fā)
盡管全球已經批準了十余種干細胞藥物(見表1.),但新藥監(jiān)管水平最高的美國FDA至今未批準任何一款干細胞藥物(不含孤兒藥和造血干細胞產品)。干細胞藥物研發(fā)的先驅——美國Osiris公司早在2009年就完成了一項失敗的Ⅲ期臨床試驗。盡管美國FDA沒有批準其產品上市,但基于該公司技術的產品先后在加拿大、新西蘭和日本獲批上市。目前全球范圍內韓國批準上市的干細胞藥物數(shù)量最多,究其原因或許是韓國的監(jiān)管政策導向,并不能說明韓國的干細胞藥物研發(fā)水平是最高的。在醫(yī)藥領域,美國FDA仍是所有監(jiān)管機構的標桿,我們仍要保持謙遜的姿態(tài),認真的向美國FDA學習,師夷長技以自強。
表1.國際獲準上市的干細胞產品
在干細胞研發(fā)領域,我國缺乏科學高效的審批制度和嚴格規(guī)范的監(jiān)管政策。目前,我國干細胞開始走向按藥品、技術管理的“類雙軌制”道路。因此,談及我國干細胞治療的臨床進展,可以從干細胞臨床研究備案項目和干細胞新藥臨床試驗兩個角度出發(fā)。截止2020年7月,全國已有119家研究機構(含軍隊醫(yī)院)在兩委局或軍委后勤保障部衛(wèi)生局通過了干細胞臨床研究機構的備案。截止到目前,共有86個干細胞臨床研究項目通過備案。涉及的細胞種類包括:胚胎干細胞衍生細胞、神經干細胞、各種來源的間充質干細胞(脂肪、臍帶、骨髓、胎盤、宮血)、支氣管基底層細胞。部分臨床研究項目目前已經取得不錯的進展。干細胞新藥申報的大門一直敞開著。
2017年12月,當時的CFDA發(fā)布了《細胞治療產品研究與評價技術指導原則(試行)》,再次明確細胞制品可按藥品評審程序進行注冊和監(jiān)管。目前按藥品申報的也不少,截止目前(2020年7月30日),國家藥品評審中心(CDE)相繼受理14項干細胞藥物臨床試驗申請,目前通過默示的為11項。通過默示的涉及的適應癥包括:膝骨關節(jié)炎(3項),糖尿病足潰瘍(1項),類風濕關節(jié)炎(1項),缺血性腦卒中(1項),抗移植物宿主?。?項),炎性腸病(1項)、特發(fā)性肺纖維化(1項)。
表2
相信之后,國內會有更多的臨床研究項目完成備案,也會出現(xiàn)更多的干細胞藥物注冊申報,進而獲得臨床試驗批件,最后走向藥品審批上市。
全球干細胞臨床轉化進展一覽
造血干細胞
造血干細胞移植治療血液系統(tǒng)疾病是最早應用于臨床的干細胞技術,也是目前唯一在全球范圍均獲得認可的干細胞治療技術。造血干細胞的基礎研究始于20世紀40年代,首次開展造血干細胞移植是在20世紀50年代,建立HLA鑒定和配型的技術體系的時間是20世紀60年代,到70年代造血干細胞技術基本趨于成熟。目前,該領域仍有技術創(chuàng)新,包括我國學者提出的“半相合移植”理論,進一步降低了配型成功的門檻,擴大了造血干細胞的應用范圍。
間充質干細胞
除了造血干細胞之外,目前間充質干細胞在臨床轉化上走得最遠。截至2019年6月20日,在ClinicalTrials.gov上登記的關于間充質干細胞的臨床研究達955項,我國有216項(含臺灣地區(qū)),涉及上百種疾病,其中神經系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和骨科疾病是主要的研究領域。需要注意的是,開展臨床研究并不代表這項技術已經成熟。只有經獲批上市,干細胞產品變成干細胞藥品后,干細胞產品才算得上廣大患者可放心使用的“真正”干細胞藥物。令人遺憾的是,我國尚未批準任何一款干細胞藥物上市。
多能干細胞
多能干細胞包括胚胎干細胞(embryonic stem cell,ESC)和誘導多能干細胞(induced pluripotent stem cell,iPSC),具有分化成各種體細胞的潛能。世界上首株人胚胎干細胞系于1998年建立。2009年,美國FDA批準了杰龍(Geryon)公司開展世界上首個ESC臨床試驗,利用ESC分化成的少突膠質前體細胞治療脊髓損傷,首例病人于2010年接受治療。2010年,美國FDA批準先進細胞技術公司(ACT)開展第2例ESC臨床試驗,利用ESC分化成的視網膜色素上皮細胞治療黃斑變性。2014年,美國FDA批準ViaCyte公司開展ESC分化成的胰腺β細胞治療糖尿病。我國雖然起步晚,但ESC治療領域近年來受到越來越多關注。中科院動物所周琪院士主持開展了7個ESC來源的干細胞人體臨床研究項目(見表3)。2017年,周琪院士主導開展了中國首例ESC治療帕金森氏病的臨床研究。截止目前,我國開展的ESC來源的干細胞臨床研究涉及帕金森氏病、老年黃斑變性、視網膜色素變性、原發(fā)性卵巢發(fā)育不全、半月板損傷等疾病。
表3.ESC來源功能細胞的臨床研究
iPSC的臨床研究,各國政府則顯得比較謹慎,大多持觀望態(tài)度。日本是個例外,基于iPSC的各種臨床研究如火如荼(見表4)。繼2014年首次開展iPSC治療視網膜黃斑變性臨床試驗以來,日本先后批準異體iPSC應用于心臟衰竭和帕金森的治療。首例帕金森氏綜合征患者于2018年11月9日接受治療。另外,日本批準慶應義塾大學提交的“iPS細胞源神經祖細胞治療脊髓損傷”臨床研究計劃申請,已經于2019年8月開始實施第一例手術。日本在iPSC臨床應用方面正一步一個腳印的向前推進,在該領域處于全球領先地位。
表4.日本開展的iPSC臨床研究項目
干細胞產業(yè)的未來
目前,干細胞在人類疾病治療中的地位和價值已經初步顯現(xiàn),在重大慢性疾病、嚴重創(chuàng)傷修復的再生醫(yī)學領域,干細胞治療已經成為彌補傳統(tǒng)治療欠缺的有效治療方案。
近年來,隨著研究取得的進展以及監(jiān)管路徑的逐漸清晰,我國干細胞臨床轉化出現(xiàn)了新的發(fā)展局面,這激起了更多患者對干細胞臨床應用的呼喚。從行業(yè)的長遠發(fā)展來看,從事基礎和臨床轉化研究是打造完整且健康干細胞產業(yè)鏈的唯一出路,而新藥研發(fā)又是醫(yī)藥行業(yè)最具代表性的商業(yè)模式。干細胞藥物研發(fā)獲得越來越多行業(yè)人員的認可,資本和人才逐步進入這個新興領域。
隨著科學家們對干細胞的深入研究,未來干細胞在治療疾病與健康保障方面將有更大的作為。干細胞研究的不斷前進將為人類帶來更加美好的未來。